Luận án Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của artemisinin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI 
VŨ TUẤN KIÊN 
TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO 
CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC 
Hà Nội – 2022 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI 
VŨ TUẤN KIÊN 
TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO 
CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ 
Ngành: Hóa học 
Mã số: 9440112 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC 
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 
1. PGS.TS TRẦN KHẮC VŨ 
2. PGS.TS VŨ ĐÌNH HOÀNG 
Hà Nội – 2022 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tác giả cam đoan rằng: Luận án tiến sĩ “Tổng hợp và khảo sát hoạt tính 
gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin” là công trình nghiên cứu 
được hoàn thành dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Trần Khắc Vũ và PGS.TS. Vũ 
Đình Hoàng- Bộ môn công nghệ Hóa dược và BVTV -Viện kỹ thuật hóa học - 
trường Đại học Bách khoa Hà Nội. Các kết quả trong luận án này là hoàn toàn trung 
thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. 
Tác giả luận án 
Vũ Tuấn Kiên 
Vũ Tuấn Kiên 
ii 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Trần Khắc Vũ , PGS.TS.Vũ 
Đình Hoàng đã hướng dẫn tận tình, chu đáo và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong 
thời gian thực hiện luận án này tại bộ môn Hóa dược – Trường Đại Học Bách Khoa 
Hà Nội. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong bộ môn Hóa Dược và Hóa chất 
bảo vệ thực vật, các thầy cô giáo trong trường, và ban lãnh đạo viện Kỹ thuật Hóa 
học, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian làm luận án. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu trường Đại học Bách Khoa Hà Nội 
cùng các thầy cô ở trường đã tạo điều kiện về thời gian và hỗ trợ khác giúp tôi thực 
hiện luận án. 
Cuối cùng tôi muốn cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã cổ vũ động viên tôi 
trong suốt thời gian qua. 
Tôi xin chân thành cảm ơn! 
Hà Nội, ngày tháng năm 2022 
 Vũ Tuấn Kiên 
iii 
MỤC LỤC 
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i 
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. ii 
MỤC LỤC ................................................................................................................ iii 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ................................................................. v 
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................... vii 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ................................................................................. viii 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ..................................................................................... viii 
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 
CHƯƠNG 1. TỒNG QUAN .................................................................................... 2 
1.1. Giới thiệu về cây thanh hao hoa vàng và artemisinin ......................................... 2 
1.1.1. Vài nét về cây thanh hao hoa vàng ................................................................... 2 
1.1.2. Vài nét về artemisinin ....................................................................................... 3 
1.2. Sinh tổng hợp artemisinin .................................................................................... 7 
1.3. Ung thư và hoạt tính kháng ung thư của artemisinin .......................................... 8 
1.3.1. Khái niệm ung thư ............................................................................................ 8 
1.3.2. Artemisinin trong điều trị ung thư .................................................................... 9 
1.3.3. Cơ chế tác dụng của artemisinin..................................................................... 12 
1.3.4. Vai trò của sắt liên quan đến cơ chế kháng u của artemisinin ....................... 12 
1.3.5. Artemisinin và sự kháng thuốc ....................................................................... 14 
1.4. Một số dẫn xuất của artemisinin có hoạt tính kháng ung thư ............................ 14 
1.4.1. Dẫn xuất acetal của artemisinin ...................................................................... 14 
1.4.2. Dẫn xuất non-acetal của artemisinin .............................................................. 17 
1.5. Dẫn xuất dimer của artemisnin .......................................................................... 24 
1.6. Dẫn xuất 11-aza-artemisinin .............................................................................. 26 
1.7. Histone deaceylase ............................................................................................ 27 
1.7.1. Histon acetyltransferase (HAT) ...................................................................... 27 
1.7.2. Histon deacetylase (HDAC) ........................................................................... 27 
1.7.3. Cấu trúc của enzyme HDAC và cơ chế phản ứng deacetyl hóa ..................... 28 
1.7.4. Mối liên hệ giữa ung thư và HDAC ............................................................... 29 
iv 
1.8. Chất ức chế enzym histone deacetylase (HDACi) ............................................ 29 
1.8.1. Định nghĩa HDACi ......................................................................................... 29 
1.8.2. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC .................................................. 31 
CHƯƠNG 2. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 33 
2.1. Thiết bị, dụng cụ dùng trong tổng hợp .............................................................. 33 
2.2. Hóa chất dùng trong thực nghiệm ..................................................................... 33 
2.3. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm ..................... 35 
2.4. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm .............................................. 35 
2.5. Các phương pháp tổng hợp ................................................................................ 35 
2.6. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học.......................................................... 35 
2.6.1. Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) .................. 35 
2.6.2. Phương pháp xác định khả năng ức chế enzyme histone deacetylases (HDAC) 
trên dòng tế bào MCF7 ............................................................................................. 37 
2.7. Phương pháp mô hình docking .......................................................................... 38 
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM ............................................................................. 39 
3.1. Tổng hợp các dẫn xuất triazole của artemisinin ................................................ 39 
3.2. Tổng hợp các dẫn xuất dime artemisinin .......................................................... 62 
3.2.1. Tổng hợp chất trung gian 10β-aminoartemisinin (64) ................................... 62 
3.2.2. Quy trình chung tổng hợp chất 65a-e ............................................................. 63 
3.2.3. Tổng hợp chất 65f, g ....................................................................................... 67 
3.4. Tổng hợp các dẫn xuất artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic (67a-g) ......... 74 
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................... 81 
4.1. Tổng hợp các dẫn xuất triazole artemisinin 61a-l, 62a-l sử dụng phản ứng 
Click ......................................................................................................................... 81 
4.2. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất triazole artemisinin ......... 86 
4.3. Tổng hợp các hợp chất dime artemisinin 66a-g ................................................ 88 
4.4. Hoạt tính gây độc tế bào của các dimer artemisinin 66a-g và 65a-g ................ 96 
4.5. Tổng hợp các dẫn xuất mới artemisinin chứa nhóm hydroxamic 76a-g ........... 98 
4.6. Hoạt tính ức chế HDAC và độc tế bào của các 67a-g ..................................... 103 
KẾT LUẬN ........................................................................................................... 107 
v 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 
13
C-NMR 
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon 13 Nuclear 
Magnetic Resonance spectroscopy) 
1
H-NMR 
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Magnetic Resonance 
spectroscopy) 
CH2Cl2 diclomethane 
CS Khả năng sống sót của tế bào tính theo % 
d doublet 
dd double doublet 
DMAP Dimethyl aminoprydin 
DMSO-d6 Dimethylsulfoxid deutri hóa 
EtOAc Ethyl acetate 
EtOH Ethanol 
HAT Histon acetyltransferase 
HDAC Histon deacetylase 
HRMS Phổ khối phân giải cao 
IC50 Nồng độ ức chế 50% sự phát triển 
IDC Carbonyl diimidazol 
J hằng số tương tác spin-spin 
m multiplet 
MeOH methanol 
MS Phổ khối lượng 
q quartet 
RT Nhiệt độ phòng 
s singlet 
SAHA Suberoylanilid hydroxamic acid 
t triplet 
TLC Sắc ký bản mỏng (Thin Layer Chromatography) 
TSA Trichostatin A 
vi 
UV Ultraviolet 
δ độ dịch chuyển hóa học 
δ (ppm) Độ chuyển dịch hóa học (tính theo phần triệu) 
EDC ethylene dichloride 
DHA dihydroartemisinin 
TMSOTf Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate 
TPAP Tetrapropylammonium perruthenate 
DCM Dichloromethan 
TEA Triethanolamine 
µM Micromolar 
vii 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1. Hiệu suất các chất triazole 61a – i và 62a – i .............................................. 84 
Bảng 2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro các dẫn xuất triazole ............................... 87 
Bảng 3. Cấu trúc và hiệu suất các hợp chất 66a-g .................................................... 96 
Bảng 4. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dimer artemisinin 66a-g và 65a-g 
với một số dòng tế bào ung thư ................................................................................ 96 
Bảng 5. Hoạt tính ức chế HDAC và gây độc tế bào của chất 67a-g ...................... 103 
Bảng 6: Ái lực liên kết của 67a và 67g với HDAC2 .............................................. 105 
viii 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 
Hình 1: Cây thanh hao hoa vàng ................................................................................ 2 
Hình 2. Sinh tổng hợp artemisinin trong cây. ............................................................ 7 
Hình 3. Cơ chế tác dụng của ART ............................................................................ 14 
Hình 4: Một số dẫn xuất ete và este của artemisinin. ............................................... 15 
Hình 5. Benzyldeoxoartemisinin (19) ...................................................................... 18 
Hình 6: Dẫn xuất 37a, 37b ........................................................................................ 22 
Hình 7: Dẫn xuất 38a và 38b .................................................................................... 22 
Hình 8: Chất lai hóa artemisinin với 4-amino-7-chloroquinoline 41 và 42 ............. 23 
Hình 9. Một số dimer và tr ... . 2000, 43, 22, 4228–4232. 
117 
89. Khac, V.T., Van, T.N. & Van, S.T. Synthesis of novel 10 deoxoartemisinins. 
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15 (10)2629-2631. 
90. Vu Tran Khac, Tuyen Nguyen Van and Sung Tran Van. Synthesis of novel 
10-deoxoartemisinins. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 2005, 15, 
2629–2631. 
91. Le Nhat Thuy Giang, Doan Duy Tien, Dang Thi Tuyet Anh, Nguyen Tien 
Dung, Ngo Hanh Thuong, Luc Quang Tan, Nguyen Ha Thanh, Le Thi Tu 
Anh, Nguyen Van Tuyen and Phan Van Kiem. Synthesis and Cytotoxic 
Evaluation of Artemisinin Derivatives Containing an Aminopropanol Group. 
Natural Product Communications., 2018, 13 (8) 919-922. 
92. Capela, R., Cabal, G.G., Rosenthal, P.J., Gut, J., Mota, M.M., Moreira, R., 
Lopes, F. & Prudêncio, M. Design and evaluation of primaquine-artemisinin 
hybrids as a multistage antimalarial strategy. Antimicrobial Agents and 
Chemotherapy, 2011, 55(10):4698-4706. 
93. Smithuis, F., Kyaw, M.K., Phe, O., Win, T., Aung, P.P., Oo, A.P.P., Naing, 
A.L., Nyo, M.Y., Myint, N.Z.H. & Imwong, M. 2010. Effectiveness of five 
artemisinin combination regimens with or without primaquine in 
uncomplicated falciparum malaria: an open-label randomised trial. The 
Lancet Infectious Diseases., 2010, 10(10), 673-681. 
94. Araújo, N.C., Barton, V., Jones, M., Stocks, P.A., Ward, S.A., Davies, J., 
Bray, P.G., Shone, A.E., Cristiano, M.L. & O‘Neill, P.M. Semi-synthetic and 
synthetic 1, 2, 4-trioxaquines and 1, 2, 4-trioxolaquines: synthesis, 
preliminary SAR and comparison with acridine endoperoxide conjugates. 
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(7), 2038-2043. 
95. Richard K. Haynes, Burkhard Fugmann, Jörg Stetter, Karl Rieckmann, 
Hans‐Dietrich Heilmann, Ho‐Wai Chan. Artemisone—A Highly Active 
Antimalarial Drug of the Artemisinin Class. Angewandte Chemie 
International Edition. 2006, 45 (13), 2082-2088. 
96. Schmuck, G., Roehrdanz, E., Haynes, R.K. & Kahl, R. Neurotoxic mode of 
action of artemisinin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 
46(3):821-827. 
118 
97. MankilJung, NamsooPark, Hyung-InMoon,YongnamLee, Won-YoonChung, 
Kwang-KyunPark. Synthesis and anticancer activity of novel amide 
derivatives of non-acetal deoxoartemisinin. Bioorganic & Medicinal 
Chemistry Letters., 2009, 19, 6303-6306. 
98. Daniel S. Torok, Herman Ziffer, Steven R. Meshnick, Xing-Qing 
Pan, and Arba Ager. Syntheses and Antimalarial Activities of N-Substituted 
11-Azaartemisinins. J. Med. Chem. 1995, 38, 26, 5045–5050. 
99. Ktherine Ververis and Tom C. Karagiannis, "Overview of the Classical 
Histone Deacetylase Enzymes and Histone Deacetylasee Inhibitors," 
International Scholarly Research Network, 2012, 1-12. 
100. Miols Dokmanovic, Cathy Clarke and Paul A. Marks, "Histone Deacetylase 
Inhibitors: Overview and Perspectives," Mol Cancer, 2007, 5, (10), 981-989 
Miols Dokmanovic, Cathy Clarke and Paul A. Marks, "Histone Deacetylase 
Inhibitors: Overview and Perspectives," Mol Cancer, 2007, 5, (10), 981-
989. 
101. Giorgio Milazzo, Daniele Mercatelli, Giulia Di Muzio, Luca Triboli, 
Piergiuseppe De Rosa, Giovanni Perini and Federico M. Giorgi, "Histone 
Deacetylases (HDACs): evolution, specificity, role in Transcriptional 
Complexes, and Pharmacological Actionability," Genes, 2020, 11 (5) 556. 
102. Annemlke J.M.DE RUiJTER, Albert H.van, Hulb N.CARON, Stephan 
KEMP, Andre B.P.van KULENBURG, "Reiew article: Histon 
deacetylase (HDACs): chracterization of the classical HDAC family," 
Biochem. J., 2003. 370, 737-749. 
103. Moreno-Yruela, C.; Galleano,I; Madsen, A. ; Olsen, C.A, "Histone 
Deacetylase 11 is an N-Myristoyllysine hydrolase," Cell Chem Biol, 2018, 
7(25) 849-856. 
104. Yingjie Zhang, Hao Fang, Jie Jiao and Wenfang Xu, "The Structure and 
Funcion of Histone Deacetylase: The target for Anti-cancer Therapy," 
Medical chemistry, 2008, 15, 2840-2849. 
119 
105. John R. Somaza, Robert J, Skene, "Structural Snapshots of Human HDAC8 
Provide insights into the class I Histone Deacetylases," Structure, 2004, 12, 
1325-1334. 
106. MA Glozak and E Seto, "Review Histone deacetylases and caner," 
Oncogene, 2007, 26, 5420-5432. 
107. Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB. Stepwise Huisgen 
cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective ‘‘ligation’’ of 
azides and terminal alkynes. Angew Chem Int Ed, 2002, 114(14) 2704–
2711. 
108. Kolb HC, Sharpless KB. The growing impact of click chemistry on drug 
discovery. Drug Discov Today, 2003b, 8(24):1128–1137. 
109. Huanan H, Zhang A, Ding L, Lei X, Zhang L. Regioselective synthesis of 
1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-alkyl- 1H-[1,2,3]-triazoles. 
Molecules, 2008, 13:556–566. 
110. Aminake MN, Mahajan A, Kumar V, Hans R, Wiesner L, Taylor D, Kock 
C, Grobler A, Smith PJ, Kirschner M, Rethwilm A, Pradel G, Chibale K. 
Synthesis and evaluation of hybrid drugs for a potential HIV/AIDS-malaria 
combination therapy. Bioorg Med Chem, 2012, 20(17) 5277–5289. 
111. Tron GC, Pirali T, Billington RA, Canonico PL, Sorba G, Genazzani AA. 
Click chemistry reactions in medicinal chemistry: applications of the 1,3-
dipolar cycloaddition between azides and alkynes. Med Res Rev, 2008, 28, 
278–308. 
112. Souza MV, Pais KC, Kaiser CR, Peralta MA, Ferreiraa ML, Lourenco. 
Synthesis and in vitro antitubercular activity of a series of quinoline 
derivatives. Bioorg Med Chem, 2009,17, 1474–1480. 
113. Lee BY, Park SR, Jeon HB, Kim KS. A new solvent system for efficient 
synthesis of 1,2,3-triazoles. Tetrahedron Lett, 2006, 47, 5105–5109. 
114. Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemake R, Paull K, Vistica D, Hose C, 
Langley J, Cronise P, Campbell H, Mayo J, Boyd M. Feasibility of a high-
flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor 
cell lines. J Natl Cancer Inst, 1991, 83, 757–766. 
120 
115. Scudiero DA, Shoemaker RH, Paull KD, Monks A, Tierney S, Nofziger 
TH, Currens MJ, Seniff D, Boyd MR. Evaluation of a soluble 
tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture 
using human and other tumor cell lines. Cancer Res, 1988, 48, 4827–4833. 
116. Mercer AEM, James L, Xiao-Ming S, Cohen GM, Chadwick J, O’Neill 
PM, Park BK. Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in 
the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds. J Biol 
Chem, 2007, 282, 9372–9382. 
117. Mercer AE, Copple IM, Maggs JL, O’Neill PM, Park BK. The role of 
heme and the mitochondrion in the chemical and molecular mechanisms of 
mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials. J Biol 
Chem, 2011, 286, 987–996. 
118. Reiter, C.; Fröhlich, T.; Gruber, L.; Hutterer, C.; Marschall, M.; 
Voigtländer, C.; Friedrich, O.; Kappes, B.; Efferth, T.; Tsogoeva, S. T. 
Highly potent artemisinin-derived dimers and trimers: Synthesis and 
evaluation of their antimalarial, antileukemia and antiviral activities. 
Bioorg. Med. Chem., 2015, 17, 5452–5458. 
119. Singh, N. P.; Lai, H. C.; Park, J. S.; Gerhardt, T. E.; Kim, B. J.; Wang, S.; 
Sasaki, T. Effects of artemisinin dimers on rat breast cancer cells in vitro 
and in vivo. Anticancer Res., 2011, 31, 4111-4114. 
120. Lijun, X.; Xin, Z.; Lixiang, R.; Haiyan, M.; Chun, L.; Wufu, Z and 
Yanfang, Z. Design, synthesis and antitumor activity of novel artemisinin 
derivatives using hybrid approach. Chem. Pharm. Bull., 2011, 59, 984-990. 
121. Theodorou, V.; Skobridis, K.; Tzakos, A. G.; Ragoussis, V. A simple 
method for the alkaline hydrolysis of ester. Tetrahedron Lett., 2007, 48, 
8230 8233. 
122. N.H. Nam, K. Parang, Current targets for anticancer drug discover, Curr. 
Drug Targets., 2003, 4, 159–179. 
123. P.A. Marks, R.A. Rifkind, V.M. Richon, R. Breslow, T. Miller, W.K. Kelly. 
Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat. Rev Cancer, 
2001, 1, 194–202. 
121 
124. O. Witt, H.E. Deubzer, T. Milde, I. Oehme, HDAC family: What are the 
cancer relevant targets?, Cancer Lett., 2009, 277, 8–21. 
125. A.J.M. De Ruijter, A.H.V. Gennip, H.N. Caron, S. Kemp, A.B.P.V. 
Kuilenburg, Histone deacetylases (HDACs): characterization of the 
classical HDAC family. Biochem. J., 2003, 370, 737–739. 
126. S. Ropero, M. Esteller, The role of histone deacetylases (HDACs) in human 
cancer, Mol. Oncol., 2007, 1, 19–25. 
127. K. Ververis, A. Hiong, T.C. Karagiannis, P.V. Licciardi, Histone 
deacetylase inhibitors (HDACIs): multitargeted anticancer agents, 
Biologics, 2013, 7, 47–60. 
128. T. Qiu, L. Zhou, W. Zhu, T. Wang, J. Wang, Y. Shu, P. Liu, Effects of 
treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review 
based on 30 clinical trials, Fut. Oncol. 2013, 9, 255–269. 
129. A.C. West, R.W. Johnstone, New and emerging HDAC inhibitors for 
cancer treatment, J. Clin. Invest. 2014, 124, 30–39. 
130. J.E. Bolden, M.J. Peart, R.W. Johnstone, Anticancer activities of histone 
deacetylase inhibitors, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 769–784. 
131. M. Dokmanovic, P.A. Marks, Histone deacetylase inhibitors: 
discovery and development as anticancer agents. Expert Opin. Invest. 
Drugs, 2005, 14, 1497–1511. 
132. R.W. Johnstone, Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the 
treatment of cancer, Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287–299. 
133. K.B. Glaser, HDAC inhibitors: clinical update and mechanism-based 
potential, Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 659–871. 
134. S. Dallavalle, R. Cincinelli, R. Nannei, L. Merlini, G. Morini, S. Penco, C. 
Pisano, L.Vesci, M. Barbarino, V. Zuco, M. De Cesare, F. Zunino, 
Design, synthesis, and evaluation of biphenyl-4-yl-acrylohydroxamic 
acid derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors, Eur. J. Med. 
Chem. 2009, 44,1900–1912. 
135. C. Mercurio, S. Minucci, P.G. Pelicci, Histone deacetylases and epigenetic 
therapies of hematological malignancies, Pharmacol. Res. 2010, 1, 18–34. 
122 
136. L. Stimson, V. Wood, O. Khan, S. Fotheringham, N.B. La Thangue, HDAC 
inhibitor-based therapies and haematological malignancy, Ann. Oncol. 
2009, 8, 1293–1302. 
137. M. Nan, L. Ying, W. Ying, L. Chenzhong, Y. Wen-Cai, J. Sheng, Selective 
histone deacetylase inhibitors with anticancer activity, Curr. Top. Med. 
Chem. 2016, 16, 415–426. 
138. C.H. Arrowsmith, C. Bountra, P.V. Fish, K. Lee, M. Schapira, Epigenetic 
protein families: a new frontier for drug discovery, Nat. Rev. Drug Discov. 
2012, 11, 384–400. 
139. M.S. Finnin, J.R. Donigian, A. Cohen, V.M. Richon, R.A. Rifkind, P.A. 
Marks, R. Breslow, N.P. Pavietich, Structures of a histone deacetylase 
homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors, Nature, 1999, 401, 
188–193. 
140. D.E. Paglia, W.N. Valentine, Studies on the quantitative and qualitative 
characterization of erythrocyte glutathione peroxidase, J. Lab. Clin. Med. 
1967,70, 158–169. 
141. O. Trott, A.J. Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of 
docking with a new scoring function, efficient optimization, and 
multithreading, J. Comput. Chem. 2010, 31, 455–461.